美国纪念斯隆·凯特琳癌症中心研究者发表了两篇研究显示，或可通过靶向TGF-β信号通路，切断肿瘤的营养和氧气供应，高效阻止肿瘤的发展。(Nature. 2020年10月21日在线版. doi: 10.1038/s41586-020-2850-3; doi: 10.1038/s41586-020-2836-1)

TGF-β是伤口愈合过程中一个关键分子，TGF-β的水平随着炎症的出现和消退同步增加和减少。肿瘤的发展与伤口愈合的前半段比较像，始终保持高炎症水平，新生血管增加，早在20世纪80年代中期，就有研究者将肿瘤喻为“无法愈合的伤口”。

此前研究表明，在肿瘤患者中，T细胞中的TGF-β始终处于高水平;在体外实验中，抑制它可增强CD8+T细胞(杀伤性T细胞)的活性，抑制肿瘤进展。但之前研究还不够深入，TGF-β对不同类型的T细胞的作用不一样，作用机制也不是很清楚。

研究者试图找到TGF-β促进肿瘤生长的效果究竟是通过哪类免疫细胞实现的，对CD8+T细胞实验发现，乳腺癌小鼠模型中，CD8+T细胞中的TGF-β受体被消除后，肿瘤生长依旧。针对CD4+T细胞的同样的实验显示，消除相应TGF-β受体后，肿瘤生长被抑制。

靶向CD4+T细胞的TGF-β并非直接杀死肿瘤细胞，或调动其他的免疫细胞杀死肿瘤细胞，而是模拟正常的伤口愈合过程，让肿瘤细胞周围的脉管结构重塑，变得像普通组织一样，缺少了复杂致密的血管来传输氧气和营养，肿瘤细胞无法生存扩增，最终死亡，研究者将这一过程定义为肿瘤微环境的重编程。研究者发现，依赖于白介素-4的Th2主导肿瘤微环境的重编程，预防肿瘤的发生发展。实验提示，TGF-β通过操纵CD4+T细胞，促进肿瘤细胞的免疫逃逸。

另一项研究中，研究者在对免疫检查点抑制剂或抗血管内皮生长因子(VEGF)治疗有抗性的乳腺癌小鼠模型中验证了靶向CD4+T细胞中TGF-β的效果。研究者设计了一种可特异性结合CD4+T细胞中TGF-β的抗体药物——4T-Trap，这种抗体药物对TGF-β的抑制比普通的TGF-β抗体更有效，80%最大抑制效果需要的浓度仅为1.3 nM(普通抗体为25 nM)。

根据测定的4T-Trap的药代动力学和药效学特性，研究者选择每周两次，每次100μg剂量的方案，静脉内给药，在小鼠中进行了10剂治疗，监测接下来6周的肿瘤进展情况。

根据免疫组织学分析结果，和抗CD4抗体以及抗非靶向CD4的TGF-β抗体的对照组相比，只有4T-Trap治疗的小鼠才出现了实质性的脉管系统重组，且这组小鼠纤维蛋白原的血管外沉积减少，说明治疗抑制了血管的渗漏。

从血管结构上来看，4T-Trap组小鼠的血管更明显地表现出覆盖紧密的NG2+周细胞和GP38+成纤维细胞，以及强连接性的基底膜蛋白、胶原Ⅳ和纤连蛋白。这些变化表明，4T-Trap的确促进了小鼠的脉管系统重组。

4T-Trap组小鼠在治疗后5~6周时，肿瘤脉管系统的不规则模式被有效抑制，远端缺氧面积大幅增加，肿瘤细胞大量死亡，总的肿瘤负荷最小。

对于肿瘤来说，缺氧环境下，它们会通过更强力地诱导VEGF来适应缺氧环境，解决供给不足，继续扩张。研究者也确实观察到了4T-Trap组小鼠肿瘤缺氧区域的VEGF表达增加，研究者又设计了一个名为VEGF-Trap的VEGF受体诱饵，可以和缺氧区域的VEGF结合。当4T-Trap和VEGF-Trap双管齐下时，癌细胞的死亡一直扩展到缺氧区域的外边。

因此，靶向CD4+T细胞的TGF-β信号通路是研究者新发现的一个潜在抗肿瘤靶点，通过重塑肿瘤微环境，或肿瘤的脉管系统，来抑制肿瘤的发展。之前靶向TGF-β的研究未取得成功，可能是因为未限定到CD4+T细胞，这种更有针对性的抑制才对肿瘤有效，且不伤害其他与TGF-β有关的功能。研究者认为，这种疗法或可成为当前肿瘤免疫治疗的有益补充。

文章来源：北京大学肿瘤医院

(编译 韩晶)